노령견 돌봄.
노령견과 질병관리 : 간 관련 질병
간경화
간은 인체의 화학공장으로서 단백질 등 우리 몸에 필요한 각종 영양소를 만들어서 저장하고, 탄수화물, 지방, 호르몬, 비타민 및 무기질 대사에 관여하며, 약물이나 몸에 해로운 물질들을 해독합니다. 그리고 소화작용을 돕는 담즙산을 만드는 등, 인체에 매우 중요한 대사과정에 관여합니다.
그러나, 간은 뇌, 두뇌, 태반, 눈과 같이 면역관용지역 (immune privileged region)으로 면역반응 특히, 염증반응이 억제되어 있는 장기라는 특징이 있습니다. 장에서는 영양소를 비롯하여 많은 물질들이 흡수될 수도 있지만, 박테리아와 같은 것들도 M세포를 통해서 간으로 전달될 수 있습니다. 대장 점막을 통해서 우리 몸 속의 혈액으로 들어온 균은 먼저 간을 거치게 되는데 간을 거치는 과정에서 쿠퍼세포라는 간에 존재하는 대식세포에 의해서 거의 제거되고 1% 정도만 간을 통과할 수 있지만, 간이 면역관용지역이라서 이 과정에서 염증반응은 거의 일어나지 않습니다.
그러므로, 간은 몸에 들어오는 세균 등 유해물질들이 제거되면서 간세포는 상시적으로 손상을 입고 있으나, 염증반응보다는 재생능력으로 이를 회복하고 있습니다. 그러나, 알코올을 포함하는 유해물질이나 바이러스 등에 지속적으로 노출되거나 혹은 비만 등에서와 같이 지방간이 축적되어 염증이 일어나게 되면 염증에 의하여 간섬유화가 일어나게 되고 결국 간경화와 간암으로 발전하게 됩니다.
섬유화란, 간세포가 사라지고 거기에 상처부위에 흔하게 나타나는 콜라겐과 같은 결합조직이 채워지는 것입니다. 그래서 간경화를 간에 상처가 나고 그 상처가 점점 많아져서 간경화가 일어난다고 비유적으로 말하는 것입니다. 많은 사람들은 간에 상처가 났기 때문에 간을 다치지 않게 해야 간경화가 치료될 것이라고 생각합니다. 물론 아주 틀린 말은 아니지만, 간은 원래부터 해독과정에서 간세포가 일부지만 항상 죽어나가고 재생되기 때문에 간세포를 다치지 않게 하는 것으로는 간을 보호할 수 없습니다. 즉 지방간의 초기라거나, 간 손상이 진행되기 전에 간수치가 높아진 것은 간세포를 보호하기가 어렵지 않고 이것에 대한 약이나 건강기능식품이 널리 알려져 있지만, 막상 간섬유화로 진행되면 이에 대한 효과가 생각보다 적습니다. 그 이유는 활성산소를 막는다고 해서 간섬유화가 진행되는 것을 충분히 막아줄 수 없기 때문입니다.
간섬유화의 진행과정
간 손상은 그 원인이 무엇이던 간에, 간세포가 활성산소에 의해서 파괴되고 (하지만 이것은 심한 손상이 아니라면 회복될 수 있음), 파괴된 간세포에서 유래한 물질에 의해서 면역반응이 일어나면 염증세포에 의해서 간세포가 추가적으로 파괴되거나, 간성상세포가 활성화되어 결합조직이 축적되는 등 면역반응에 의한 손상이라고 설명하고 있습니다.
그림 Clinical and Molecular Hepatology 2013;19:216-254
위에서 보듯이 간섬유화가 진행되는 과정에서는 알코올성 간염이 발생하게 되고, 간염이 시작하면서 간섬유화(Fibrosis)가 일어나게 됩니다. 즉 간섬유화는 지방간염이 시작되면서 시작되는 것이며, 간경화가 일어나면 오히려 염증자체는 줄어들고 있습니다.
간섬유화는 단순히 간세포가 파괴되는 것이 아니라, 간세포가 파괴된 곳에 콜라겐과 같은 섬유조직이 채워지는 것입니다. 간세포가 파괴된 곳에 다시 간세포로 채워지지 않고 섬유조직이 채워지는 것은 상처가 나면 일단 섬유조직이 채워지는 것과 유사한 것이며, 특히 간에서 이렇게 섬유조직이 채워지는 것은 섬유조직을 만들어내는 세포인 myofibroblast 세포와 섬유조직을 분해할 수 있는 세포인 쿠퍼세포간의 균형이 깨졌기 때문입니다.
여기에는 다양한 면역반응이 관련되어 있습니다.
위 에서 보면 염증이 일어났을 때 Th1면역이 강화되어 있는 상태라면 효율적으로 치료가 일어나게 되고 염증이 해소되지만, 만약 Th17과 Th2 면역이 강화되어 있는 상태라면 조직의 손상이 제대로 치료되지 않게 되고 만성 염증이 발생하며, 결국 대식세포는 M2 형태로 바뀌게 되고, 간성상세포나 기타 세포들의 일부가 myo-FB 세포가 되어 이 세포가 세포외로 콜라겐과 같은 단백질이나, 세포외 기질을 분비하게 되면 이것을 간섬유화라고 합니다. 연결조직인 콜라겐이 섬유조직이고 또한 이러한 것들이 상처의 흔적에서 보이는 것들이라서 보통 간 경화를 이야기할 때, 간에 상처가 나고 그 흔적이라고 말하는 것입니다.
일반적으로 myofibroblast 세포가 세포외부로 섬유조직을 만들어내지만, 이 세포는 일반적으로 간성상세포에서 주로 만들어지지만 그 외에도 여러 가지 세포가 활성화되면서 이 세포가 될 수는 있습니다. 하지만 주로 간성상세포가 활성화되면서 myofibroblast로 변화하기 때문에 대부분의 경우 간섬유화는 간성상세포와 쿠퍼세포간의 균형으로 설명합니다.
예전에는 Th1과 Th17이 기능이 자세히 연구되지 않아서 Th1도 간섬유화에 관여하는 것인가에 대한 논란이 있었던 것은 사실입니다. 하지만 최근 들어 간섬유화에는 Th17이 관여하고 Th1은 오히려 간섬유화를 억제하거나 되돌릴 수 있는 것으로 생각되고 있습니다.
결론적으로 종합하면 Th17이나 Th2 면역이 아닌 Th1면역이 간섬유화를 억제하는데 도움이 될 것이고 M2 대식세포보다는 M1 대식세포가 도움이 될 것입니다. 그리고 이것은 간경화 (간섬유화)뿐만 아니라 암에 대해서도 마찬가지이고 대부분의 질병에서 마찬가지입니다.
마지막으로 한 가지 중요한 것은 Th1면역이라도 염증성 사이토카인이 분비되지 않도록 할 수 있다는 것입니다. 그것이 바로 내독소(LPS)의 구조를 변경시켜서 MPL을 만들어서 백신의 면역증강제로 사용하게 된 이유입니다.
간손상을 일으키는 활성산소의 유래
음주시 소량의 알코올 알코올을 분해하는 효소인 ADH-ALDH에 의해 아세트산으로 빠르게 산화될 수 있습니다. 그러나 과량의 에탄올을 마시거나 습관적 음주인의 경우에는 ADH- ALDH만으로는 과량의 에탄올 대사가 어려우며 CYP450 2E1과 카탈라아제 효소가 사용됩니다. 정상인에서와는 달리 습관적 음주인의 경우 cytochrome P450 효소(특히 CYP450 2E1)가 정상인에 비해 5-10배 항진된 채 유지되어 있는데, 습관적 음주인 군에서는 CYP450 2E1이 알코올 대사에서 차지하는 역할이 정상인에 비하여 상대적으로 큽니다. CYP450 2E1 이 효소는 몸안에서 여러 가지 물질을 분해할 수 있지만, 그 결과로 종종 활성산소와 같은 유해 물질을 만들어냅니다. 바로 이 CYP450 2E1은 산화스트레스의 주범입니다. 또한 CYP 효소계는 여러 가지 약물, 호르몬들의 대사에 관여하면서 독성을 띤 중간대사물을 생산하여 각종 알코올 관련 간손상을 일으키는 병인에도 관여하기도 합니다. 예를 들어 대부분의 급성간손상에는 이 효소가 독성물질을 분해하면서 생성되는 활성산소가 관련되어 있습니다.
간에서의 산화 스트레스
활성산소이외에도 간에서는 또 다른 종류의 산화 스트레스가 발생합니다.
간은 메티오닌(methionine)을 기질로 이용하여 SAMe(S-adenosylmethionine)라는 물질을 생산할 수 있습니다. SAMe로부터 다시 여러 단계를 거쳐 최종적으로 글루타치온(glutathione)이라는 매우 중요한 항산화물질을 만들어냅니다.
간병변 환자에게서는 흔히 메티오닌에서 SAMe를 만들어내는 효소(MAT)가 흔히 결핍되어 있습니다. 그 결과로 간 내에 SAMe, GSH의 농도가 점차 줄어들어 세포는 산화스트레스에 취약해지고, 인지질의 조성변화와 함께 세포막의 유동성이 줄며 DNA가 불안정하게 됩니다.
간경변(간경화)를 치료하기 위해서 글루타치온의 전구물질인 cysteine과 methionine을 투여하여 glutathione의 생성을 촉진하려 하였으나 성공하지 못하였고, glutathione의 투여는 간세포 내로 투과하지 못하여 효과가 없었습니다. 현재까지는 중간대사물질인 SAMe의 투여로 부분적인 성공을 거두고 있습니다.
간 미토콘드리아의 변형
당연한 이야기일 수 있지만 거의 대부분의 에너지 관련 스트레스에서 미토콘드리아가 변형됩니다. 예를 들어 운동을 해서 에너지가 많이 필요할 경우나 과식을 해서 에너지가 많이 만들어질 경우에도 쉽게 미토콘드리아는 변형이 되며 에너지 생산효율이 낮아지고 활성산소가 만들어지게 됩니다. 이러한 미토콘드리아는 자가포식을 통해서 제거됩니다. 만약 미토콘드리아가 심하게 손상을 입었거나, 활성산소가 과도하게 발생할 경우에는 자가포식이 아닌 세포자멸서나 괴사가 일어날 수 있습니다.
손상된 간의 회복에 있어서 항산화제의 한계
알코올성 간염이 비알코올성 간염보다 더 많은 연구가 되었음에도 불구하고, 아직 명확한 치료법이나, 치료제가 개발되어 있지 않습니다. 예를 들어, 간염에 대해서 스테로이드 치료제는 치료 효과가 미미하고, 항산화제의 경우, 알코올성 간염 환자에게서 PTU라는 항산화제가 시도되었으나 간독성이 나타났고 그 외 항산화제는 효과가 미미한 것으로 알려져 있습니다. 비록 항산화제의 범주에 포함될 수도 있지만, 세포막의 유동성을 조절하는 인지질(PPC)은 초기 동물 실험과 임상 결과가 좋았지만 최종적인 임상시험에서 실패했습니다. 다만 SAMe(S-adenosylmethionine) 물질이 부분적으로 효과를 보였을 뿐이다.
기능성식품으로 분류되고 있는 물질에서는 대부분의 연구에서도 일시적인 간기능과 조직검사에서 보이는 염증소견을 호전시켰지만 생존률 향상을 보여주지는 못하고 있다. 이는 대표적 간보호제로 가장 널리 알려진 실리마린도 마찬가지입니다.
특히 실리마린은 동물실험에서 높은 농도와 낮은 농도에서 기능이 약간 다른 면이 있어서 고농도를 사용하지 못하는데, 이 때문인지 간경변에서는 사람에게서 기대했던 큰 효과가 나타나지 않고 있습니다.
LPS에 의한 간손상
이미 앞서 언급했듯이 알코올에 의해서 장간 장벽이 무너지고 LPS가 혈액으로 더 많이 들어와서 결국 이것이 간에 염증을 일으키며, 간 섬유화를 일으킵니다. 실제로 알코올성 간 손상이나, 간경변을 가진 사람의 혈중에 LPS 농도가 높아진다는 것이 밝혀졌습니다. 환자 중에서 TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8의 농도가 높을수록 예후가 나쁘고, 회복되면서 이들 사이토카인의 농도가 낮아집니다. 그러나 이들 사이토카인들이 모두 염증과 면역과 관련되어 있기 때문에 함부로 조절하는 것이 위험할 수 있습니다. 예를 들어 TNF-α를 억제할 경우 감염성 질병이 증가할 수 있습니다.
염증을 억제하는 생물학적 제제의 간 손상 치료에 있어서의 한계
간 손상에 면역세포에 의한 염증반응이 중요한 역할을 하고 특히, TNF-α 등이 관여됨에도 불구하고 TNF-α를 저해하는 레미케이드의 임상이 실패했으며, 엔브렐을 사용한 임상시험은 임상시험중 탈락자가 많고 대조군이 없어서 연구결과를 신뢰하기 어려운 현실이다.이는 이들 사이토카인이나 생물학적 치료제들이 염증 억제능력이 부족해서가 아니라, 간이 면역관용지역이므로 항상 감염의 가능성이 높아서 오히려 염증을 억제하는 생물학적 제제의 사용으로 감염이 증가하기 때문으로 보고 있다.
간경화의 치료제
현재 간경화의 치료제는 없습니다. 실리마린도 현재 간경화의 치료에는 도움이 되지 않는 것으로 생각되고 특히 2009년 발표된 C형 간염의 치료에 실리마린이 도움이 되지 않는다는 보고 이후로 중국에서 연구가 진행되는 것 이외에는 별 다른 동향을 없습니다.
현재 간경화 치료는 간경화를 일으키는 생활습관을 고치고 바이러스 질병등을 치료하는 것입니다. 특히 간경화가 상당히 진행되었어도 간염바이러스 치료를 실시하면 간기능이 상당히 회복되는 것으로 알려졌습니다.
그림 Hepatology Research 2011; 41: 597–610